Red Dead Redemption – это приключенческий вестерн, своеобразный преемник игры Red Dead Revolver. Большая часть игры происходит в 2011 году во время упадка Старого запада. Герой игры, Джон Марстон, бывший преступник, который собирается найти и уничтожить бывших членов своей банды, но его жена и сын захвачены правительством, с целью превратить Марстона в правительственного охотника за головами. У него нет другого выбора, кроме как выдать трех бывших сотоварищей.
Игрок может вступать во взаимодействие с объектами среды и вступать в бой с врагами, используя разное оружие. Главное средство передвижения в игре — лошади, разные породы которых имеют разные свойства. Но чтобы воспользоваться ими, их надо сначала поймать и объездить.
Кроме того, игроки могут поучаствовать в разных событиях, с которыми они сталкиваются во время исследования Запада: публичные казни, заговоры, нападения, перестрелки, отражения атак животных. Например, если персонаж видит, что банда нападает на город, он может перестрелять их, за что получит бонус. Также игроки могут вступать в дуэли, охоту за головами, азартные игры, сбор трав и охоту на животных за шкуры и мясо.
Red Dead Redemption также использует систему морали, чтобы накопить положительную или отрицательную “славу”. Чтобы накопить положительную славу, он должен арестовать бандита живьем, а не убивать его, или освободить заложника. Негативная слава может появиться, если герой совершит преступление: ограбление или убийство невинного горожанина. Это также отражается на поведении других персонажей вокруг Марстона: если у него негативная слава, граждане чувствуют себя неуютно рядом с ним, а шерифы обещают убить его в следующую встречу; если слава позитивная, то граждане и шерифы приветствуют его. Когда показатель увеличивается, охотники за головами сомневаются, смогут ли они убить его, а люди убегают. Марстон может отказаться от славы, закрыв ее банданой.
В битве персонажи могут прятаться за камнями, и стрелять из-за них. Перестрелки и огнестрельное оружие занимают большую часть игры. Все перестрелки ведутся от третьего лица.
Игра также имеет мультипользовательский вариант, в которой могут играть до 16 игроков.