Deus Ex: Human Revolution es el tercer juego de la serie y sirve como precuela del original Deus Ex. La trama de HR se desarrolla en 2027, 25 años antes de los eventos descritos en el primer Deus Ex. El juego tiene lugar en cinco megaciudades (incluyendo Detroit, Shanghái y Montreal) en todo el mundo. El personaje principal, Adam Jensen, es un empleado del servicio de seguridad de Sarif Industries, una empresa líder en operaciones biomecánicas en el cuerpo humano. Sobrevive a un ataque en la oficina de la empresa, pero se ve obligado a aceptar la implantación de aumentos bioquímicos especiales para seguir con vida.
Los juegos de la franquicia Deus Ex giran en torno a una jugabilidad táctica que permite a los jugadores tomar decisiones críticas en cualquier momento. HR incluye cuatro estilos de juego principales: Combate (ataque directo con armas), Sigilo (infiltración desapercibida y desarme del oponente), Hacker (obtener información sobre recursos ocultos y controlar tecnología mediante dispositivos especiales) y Habilidades Sociales (conversar y manipular a las personas en beneficio propio). Los jugadores pueden elegir su forma de comportarse preferida o alternar entre ellas en cualquier momento de la narrativa. Además, las opciones de comportamiento se combinan bien entre sí.
A diferencia de los juegos anteriores de la serie, Human Revolution cuenta con un modelo de regeneración para la recuperación de salud. Estos cambios se realizaron para garantizar que los jugadores no se encuentren en una situación en la que no puedan continuar el juego y tengan que buscar un botiquín o comida. Los desarrolladores creen que un escenario en el que un jugador debe dejar la narrativa del juego para buscar un botiquín a lo largo del nivel es un desarrollo negativo de los eventos. Argumentan que el modelo de regeneración fomenta el desarrollo de habilidades tácticas y estratégicas sin exigir una salida de la narrativa. A pesar del nuevo modelo de recuperación de salud, el juego todavía tiene suministros de comida utilizados para el mismo propósito.