Deus Ex: Human Revolution is de derde game in de serie en is een prequel van de oorspronkelijke Deus Ex. Het verhaal van HR speelt zich af in 2027, 25 jaar voor de gebeurtenissen beschreven in de eerste Deus Ex. De actie van het spel vindt plaats in vijf megasteden (waaronder Detroit, Shanghai en Montreal), verspreid over de wereld. De hoofdpersoon, Adam Jensen, is een medewerker van de beveiligingsdienst van Sarif Industries, een toonaangevend bedrijf op het gebied van biomechanische operaties op het menselijke lichaam. Hij overleeft een aanval op het kantoor van het bedrijf, maar moet instemmen met het installeren van speciale biochemische implantaten in zijn lichaam om te overleven.
De games in de Deus Ex-franchise draaien om tactische gameplay die spelers in staat stelt belangrijke beslissingen op elk moment te nemen. HR bevat vier hoofdgameplay-stijlen - Vechten (directe aanvallen met wapens), Stealth (onopgemerkt binnendringen en opponenten ontwapenen), Hacking (informatie verkrijgen over verborgen hulpbronnen en techniek besturen via speciale apparaten) en Sociale vaardigheden (gesprekken met mensen en manipulatie voor eigen gewin). Spelers kunnen de manier van spelen kiezen die het beste bij hen past of op elk moment in het verhaal tussen verschillende stijlen wisselen. Bovendien combineren de gedragsopties uitstekend met elkaar.
In tegenstelling tot eerdere games in de serie, heeft Human Revolution een regeneratiemodel voor gezondheid herstel. Deze wijzigingen zijn aangebracht zodat de speler zich niet in een situatie bevindt waarin hij het spel niet kan voortzetten en gedwongen is om naar een EHBO-doos of voedsel te zoeken. De ontwikkelaars geloven dat het geval waarin de speler gedwongen is het verhaal van het spel te verlaten en overal op het niveau te zoeken naar een EHBO-doos een negatieve ontwikkeling is. Volgens hen moedigt het regeneratiemodel de ontwikkeling van tactische en strategische vaardigheden aan, maar vereist het geen afstappen van het verhaal. Ondanks het nieuwe model voor gezondheid herstel, zijn er nog steeds voedselvoorraden beschikbaar voor hetzelfde doel.
Een andere wijziging in het spel is de visuele markering van objecten waarmee de personage kan interageren. Dit effect wordt beschreven als een modificatie van het tactische zicht. Maar deze objectmarkering kan ook worden uitgeschakeld indien gewenst.