Deus Ex: Human Revolution – det tredje spelet i serien, är en prequel till det original Deus Ex. Handlingen i HR utspelar sig år 2027, 25 år före händelserna som beskrivs i det första Deus Ex. Spelet äger rum i fem megstäder (inklusive Detroit, Shanghai och Montreal) på olika platser runt om i världen. Huvudkaraktären, Adam Jensen, är anställd hos säkerhetstjänsten Sarif Industries, ett ledande företag inom biomekaniska operationer på människokroppen. Han överlever en attack mot företagets kontor, men han tvingas acceptera implantation av speciella biokemiska implantat i sin kropp för att överleva.
Spelen i Deus Ex-franchisen kretsar kring taktisk gameplay, som låter spelarna fatta kritiska beslut när som helst. HR inkluderar fyra huvudspelstilar – Strid (direkt attack med vapen), Smygande (osynligt intrång och avväpning av motståndaren), Hacking (att få information om dolda resurser och växla kontrollen över teknik genom speciella enheter), och Sociala färdigheter (samtal med människor och manipulering av dem för egen vinning). Spelare kan välja en bekväm beteendemodell eller växla mellan dem när som helst i berättelsen. Dessutom kombineras beteendealternativ utmärkt med varandra.
Till skillnad från tidigare spel i serien har Human Revolution en regenerativ modell för hälsoreställande. Sådana förändringar har gjorts för att spelaren inte ska hamna i en situation där den inte kan fortsätta spela och måste leta efter ett första hjälpen-paket eller mat. Utvecklarna anser att det är negativt om spelaren tvingas lämna spelets berättelse för att leta efter ett första hjälpen-paket på hela nivån. Enligt deras åsikt uppmuntrar den regenerativa modellen utvecklingen av taktiska och strategiska färdigheter utan att kräva avkall på den narrativa berättelsen. Trots den nya modellen för hälsorestitution har spelet fortfarande resurser i form av mat som kan användas för detta ändamål.
En annan förändring i spelet är den visuella markeringen av objekt som karaktären kan interagera med. Denna effekt förklaras som en modifiering av det taktiska seendet. Men denna markering av objekt kan också stängas av vid behov.