Shelly "Pommi" Harrison on Globaalien Puolustajien upseeri. Ja kun vuonna 2097 uuden Kolumbian megakaupungin kadut täyttyvät kyborgikulttien joukoista, hän on hänen jäljillään, tohtori Yadus Heskel. Hän on se, joka seisoo kultin takana, ja hän on järjestänyt hyökkäyksen G.O.S.:n pääkonttoriin, josta Shelly selvisi vain vaivoin. Ja nyt...
No, ymmärsittekö — kosto, verimeret, ruumismäet, eeppinen tuhovoima koko megakaupungille. Kaikki vanhoissa hyvissä ajoissa. Prosessi ei eroa vanhoista Duke Nukem 3D:stä ja Shadow Warriorista. Grafiikkaa on parannettu nostamalla näytön tarkkuutta ja lisäämällä vokseli-erikoistehosteita. Pelimekaniikaa on monipuolistettu "headshoteilla" ja uusilla aseilla. Ja erityisesti sinnikkaat taso-tutkijat löytävät salaisuuksia, joissa viitataan kaikkiin "Pahojen henki", "Twin Peaks" ja muihin kulttijuttuihin 90-luvulta.