Shelly "Bomb" Harrison är officer vid de Globala Försvarsstyrkorna. Och när år 2097 fylls gatorna i megastaden Nya Columbia av folkmassor av cyborgsekter, följer hon spåren av doktor Yadus Heskiel. Det är han som står bakom sekten och det var han som organiserade attacken mot G.O.S. huvudkontor, där Shelly knappt överlevde. Och nu...
Nåväl, ni förstår — hämnd, floder av blod, berg av lik, ett episkt spektakel som ödelägger hela megastaden. Allt som förr i goda gamla tider. Processen skiljer sig inte från de gamla Duke Nukem 3D och Shadow Warrior. Grafiken har förbättrats, skärmupplösningen har ökat och voxel-speciella effekter har lagts till. Gameplayet har diversifierats med "headshots" och nya typer av vapen. Och speciellt ihärdiga nivåforskare kommer att hitta hemligheter med referenser till allt från "Evil Dead", "Twin Peaks" och andra kultiga saker från 90-talet.