Shelly "Bomba" Garrison, Küresel Savunma Gücü'nün bir subayıdır. 2097 yılında Yeni Kolombiya megakenti sokaklarını siber din adamları doldurduğunda, Dr. Yadus Heskel'in izini sürer. İşte o, kultun arkasındaki kişidir ve işte o, Shelly'nin zar zor hayatta kaldığı GDF merkezine saldırıyı organize etmiştir. Ve şimdi…
Yani, intikam, kan denizi, yığınlarca ceset, tüm megakenti yerle bir eden bir kavga. Her şey eski iyi zamanlar gibi. Süreç, eski Duke Nukem 3D ve Shadow Warrior'dan hiçbir şekilde farklı değil. Grafikler iyileştirildi, ekran çözünürlüğü artırıldı ve voxel efektleri eklendi. Oynanış, "headshot"'lar ve yeni silah türleri ile çeşitlendirildi. Özellikle, sebat eden seviye araştırmacıları, 90'ların "Cehenemden Yeniden Doğanlar", "İkiz Tepeler" ve diğer kült eserlerine göndermelerle gizli nesneler bulacaklar.