The Last of Us on seikkailu-survival-toimintapeli, joka on erityisesti kehitetty PlayStation 3:lle Naughty Dog -studion toimesta. Pelin juonen mukaan ihmiskunta on joutunut 21. vuosisadan ruton, niin sanotun Cordyceps-sienen, uhriksi, joka oli laajalti käytössä kosmetiikassa ympäri maailmaa. Tuntemattomista syistä sieni alkoi mutatoitua, ja ihmiskunta on uhattuna sukupuutolla.
Miljoonat, elleivät jopa miljardit ihmiset ovat kuolleet, tultuaan alttiiksi aggressiiviselle sienelle, kun taas toiset ovat muuttuneet kauheiksi hirviöiksi. Vain harvalle ihmiselle on onnistunut selviytyä, mutta heidän elämänsä on jatkuvassa vaarassa, nälän ja monien muiden "puutteiden" kanssa, joita tuhoutunut sivistys tuo mukanaan. Kaupungit on tuhottu, ja niiden raunioissa luonto on rikkaita alueita takaisin, valloittaen tyhjentymiä alueita. Sen sijaan, että selviytyneet loput ihmiset allistuisivat yhteiseen taisteluun, he käyvät sotaa keskenään ruoan ja muiden eloonjäämiseen tarvittavien resurssien vuoksi. Tällaisissa synkissä olosuhteissa elävät The Last of Usin sankarit – mies, jolla on hämärä menneisyys nimeltä Joel ja teini-ikäinen tyttö Ellie.
Joel on jo yli nelikymppinen, ja hän muistaa hyvin maailman ennen katastrofia, sillä The Last of Us tapahtuu kaksikymmentä vuotta epidemian alkamisesta. Joel ei ole aivan positiivinen hahmo – nuoruudessaan hän oli sekaantunut huumeisiin ja aseiden kaupitteluun, eikä tapahtunut tragedia juurikaan vaikuttanut hänen maailmankuvaansa tai luonteeseensa. Kuitenkin hänen on sopeuduttava tilanteeseen ja siirryttävä pois yksinäisen suden tyyliin vaeltamisesta. Bostonissa hän tapaa Ellien, joka ei kykene selviytymään ilman tukea. Halusipa tai ei, Joelin on pidettävä huolta hänestä, vaikka Ellie onkin hyvin itsenäinen teini ja auttaa Joelia vaikeissa tilanteissa. Ellie ei tunne mitään muuta maailmaa, sillä hän on syntynyt epidemian kukoistusaikana. Pelin edetessä Elliestä tulee Joelille melkein kuin tytär, ja hän tekee kaikkensa suojellakseen häntä.
Yhdessä heidän on tutkittava Yhdysvaltojen entisiä kulmia, toivoen löytävänsä paremman elämän – ilman rosvoja, väkivaltaa ja hirviöitä. Valitettavasti ei kaikki ole niin yksinkertaista, ja The Last of Usin sankarien on käytännössä taisteltava olemassaolostaan. Patruunoita ja kunnon aseita on The Last of Usissa hyvin vähän, joten käyttöön otetaan kaikki, mikä käteen osuu. Itsetehty lähitaisteluvälineet – Joelin ja Ellien selviytymisen tae. Pitkäkestoisia tulitaisteluita tai massamellakoita ei The Last of Usissa odoteta, mutta jännittävä kauhun ja epätoivon ilmapiiri peittää vaivatta tämän "puutteen".