The Last of Us è un'avventura survival-action sviluppata appositamente per PlayStation 3 da Naughty Dog. La trama del gioco narra di come l'umanità sia stata colpita da un'epidemia del XXI secolo – il cosiddetto fungo Cordyceps, ampiamente utilizzato in cosmetologia in tutto il mondo. Per motivi sconosciuti, il fungo ha iniziato a mutare, portando l'umanità sull'orlo dell'estinzione.
Milioni, se non miliardi, di persone sono morte dopo essere state infettate dal fungo aggressivo, mentre altre sono diventate orribili mostri. Solo una manciata di persone è riuscita a sopravvivere, ma la loro vita è costellata da costanti pericoli, fame e altri "svantaggi" della civiltà distrutta. Le città sono state ridotte in macerie e in mezzo ad esse la madre natura si sta riprendendo i territori abbandonati. Invece di unirsi, i sopravvissuti dopo la catastrofe globale lottano tra di loro per il cibo e altre risorse necessarie alla sussistenza. In queste tristi condizioni devono esistere i protagonisti di The Last of Us – un uomo con un passato torbido di nome Joel e una ragazza adolescente, Ellie.
Joel ha già passato i quaranta e ricorda bene il mondo prima della catastrofe, dato che l'azione di The Last of Us si svolge vent'anni dopo l'inizio dell'epidemia. Non si può dire che Joel sia un personaggio particolarmente positivo - nella sua gioventù è stato coinvolto in droghe e traffico d'armi, e la tragedia che si è abbattuta su di lui non ha realmente influenzato la sua visione del mondo e il suo carattere. Tuttavia, deve adattarsi alla situazione e allontanarsi da una vita da vagabondo nel suo essere un lupo solitario. A Boston incontra Ellie, che semplicemente non può sopravvivere senza il suo aiuto. Costretto che sia, Joel deve prendersi cura di lei, mentre Ellie è una teenager piuttosto indipendente e lo aiuterà non di rado in situazioni difficili. Ellie non conosce un altro mondo, essendo nata durante l'apice dell'epidemia. Man mano che si sviluppa la storia di The Last of Us, Ellie diventa per Joel quasi una figlia e lui farà di tutto per proteggerla.
Insieme devono esplorare vari angoli degli ex Stati Uniti d'America, sperando di trovare una vita migliore - senza banditi, violenza e mostri. Purtroppo, non è tutto così semplice e i protagonisti di The Last of Us devono letteralmente combattere per la loro esistenza. Le munizioni e le armi normali in The Last of Us sono molto scarse, quindi si usa tutto ciò che si può trovare. Gli strumenti da corpo a corpo fai-da-te sono la chiave per la sopravvivenza di Joel e Ellie. Non ci si aspetta lunghe sparatorie e violenze di massa in The Last of Us, ma l'atmosfera tesa di orrore e disperazione compensa ampiamente questa "mancanza".