Serious Sam 3: BFE adalah permainan tembak-menembak orang pertama yang menceritakan petualangan baru Samuel Stone dalam melawan kekuatan alien Mental. Game ini adalah prekuel dari semua bagian permainan sebelumnya, sehingga gamer dapat mengetahui bagaimana semua ini dimulai. Menurut cerita, semua sumber daya di Bumi telah habis, dan pada saat yang menyedihkan ini, di wilayah Mesir ditemukan yang disebut Kunci Keabadian. Sebuah artefak kuno yang besar, tersisa dari peradaban masa lalu, mencoba untuk diretas, namun tidak ada yang berhasil.
Setelah beberapa waktu, alien yang dipimpin oleh Mental menginvasi Bumi. Menghancurkan hampir semua kehidupan di planet ini, monster-monster alien tersebut dengan leluasa menyebar ke seluruh dunia. Sementara itu, para politisi dan ilmuwan teringat akan Kunci, yang menurut pemahaman mereka, dapat membuka portal ke masa lalu. Mereka perlu menemukan cara untuk mencapai artefak kuno dan cara mengaktifkannya. Itulah yang akan dilakukan oleh Sam yang Keren.
Secara keseluruhan, gameplay sama sekali tidak berubah dibandingkan dengan bagian sebelumnya. Pemain masih diharapkan untuk menghancurkan berbagai musuh, dari laba-laba kecil hingga Khnumnya yang besar. Sebagian besar monster telah pindah dari bagian pertama Serious Sam, tetapi banyak yang baru juga telah muncul. Semuanya perlu dimusnahkan, dan di sini Stone akan dibantu oleh banyaknya senjata yang tersedia. Pistol, senapan pompa, senapan ganda, meriam yang menembakkan peluru, senjata laser, senapan sniper, dan banyak lagi. Inovasi paling menarik adalah gelang Syrian yang memungkinkan Anda mengoyak musuh menjadi bagian-bagian.
Semua aksi berlangsung di Mesir, pertempuran akan dilakukan dalam kondisi perkotaan, kemudian di area luas gurun, terkadang Sam akan melakukan perjalanan melalui ruang bawah tanah dan piramida, serta menjelajahi seluruh kompleks kuil. Di mana pun, musuh menunggu yang masih suka menyerang secara berkelompok.
Game ini menggunakan mesin Serious Engine 3.5, sehingga pada pengaturan tinggi, game ini terlihat sangat menakjubkan. Kuil-kuil kuno hancur akibat ledakan, mengeluarkan awan debu ke langit, pecahan batu beterbangan ke segala arah saat terkena peluru atau proyektil. Kekerasan dalam hal kemampuan membunuh alien terkadang benar-benar mengejutkan. Bahkan setelah baku tembak yang singkat, ada begitu banyak darah di belakang Sam seolah-olah telah bekerja beberapa lusin tukang daging. Dari pukulan langsung, musuh terbang terpisah menjadi berbagai bagian, kaki ke satu arah, tangan ke arah lain, dan kepala – menghilang ke cakrawala.
Serious Sam 3: BFE tetap sama, yaitu game di mana Anda tidak perlu berpikir terlalu banyak. Anda hanya perlu bersantai dan menikmati aksi berdarah yang terjadi di layar monitor.