Red Dead Redemption ist ein abenteuerlicher Western und eine Art Nachfolger des Spiels Red Dead Revolver. Der Großteil des Spiels spielt im Jahr 2011 während des Niedergangs des Alten Westens. Der Held des Spiels, John Marston, ein ehemaliger Verbrecher, der entschlossen ist, ehemalige Mitglieder seiner Bande zu finden und ihre Vernichtung zu planen, sieht sich gezwungen, seine Frau und seinen Sohn, die von der Regierung gefangen genommen wurden, zu opfern, um als Kopfgeldjäger für die Regierung zu arbeiten. Er hat keine andere Wahl, als drei ehemalige Komplizen zu verraten.
Der Spieler kann mit Objekten in der Umgebung interagieren und Gegner mit unterschiedlicher Waffen bekämpfen. Das Hauptverkehrsmittel im Spiel sind Pferde, deren verschiedene Rassen unterschiedliche Eigenschaften haben. Um sie zu nutzen, müssen sie jedoch zuerst gefangen genommen und geritten werden.
Darüber hinaus können die Spieler an verschiedenen Ereignissen teilnehmen, mit denen sie während der Erkundung des Westens konfrontiert werden: öffentliche Hinrichtungen, Verschwörungen, Überfälle, Schießereien, Abwehr von Tierangriffen. Wenn ein Charakter beispielsweise sieht, dass eine Bande eine Stadt angreift, kann er sie niederballern und erhält dafür einen Bonus. Spieler können auch an Duellen, Kopfgeldjagden, Glücksspielen, der Sammlung von Kräutern sowie der Jagd auf Tiere für Felle und Fleisch teilnehmen.
Red Dead Redemption verwendet auch ein Moralsystem, um positive oder negative "Ruhm" zu sammeln. Um positiven Ruhm zu sammeln, muss er einen Banditen lebend festnehmen, anstatt ihn zu töten, oder einen Geiseln befreien. Negativer Ruhm kann entstehen, wenn der Held ein Verbrechen begeht: einen Überfall oder die Tötung eines unschuldigen Bürgers. Dies spiegelt sich auch im Verhalten anderer Charaktere um Marston herum wider: Wenn er negativen Ruhm hat, fühlen sich die Bürger unwohl in seiner Nähe, und die Sheriffs drohen, ihn beim nächsten Treffen zu erschießen; wenn der Ruhm positiv ist, begrüßen ihn die Bürger und Sheriffs. Wenn der Wert steigt, zweifeln Kopfgeldjäger daran, ob sie ihn töten können, und die Menschen fliehen. Marston kann den Ruhm ablegen, indem er ihn mit einem Bandana verdeckt.
Im Kampf können sich die Charaktere hinter Steinen verstecken und von dort aus schießen. Schießereien und Feuerwaffen nehmen einen großen Teil des Spiels ein. Alle Schießereien werden aus der Drittperson-Perspektive geführt.
Das Spiel hat auch einen Mehrspieler-Modus, in dem bis zu 16 Spieler teilnehmen können.