Red Dead Redemption é um jogo de aventura western, uma espécie de sucessor do jogo Red Dead Revolver. A maior parte do jogo se passa em 2011, durante o declínio do Velho Oeste. O herói do jogo, John Marston, um ex-criminoso, busca encontrar e eliminar seus antigos companheiros de gangue, mas sua esposa e filho são capturados pelo governo, com o objetivo de transformar Marston em um caçador de recompensas a serviço do governo. Ele não tem outra escolha senão entregar três de seus antigos companheiros.
O jogador pode interagir com objetos do ambiente e lutar contra inimigos usando diferentes armas. O principal meio de transporte no jogo são os cavalos, cuja variedade de raças tem propriedades diferentes. Mas para utilizá-los, eles devem primeiro ser capturados e domados.
Além disso, os jogadores podem participar de vários eventos que encontram enquanto exploram o Oeste: execuções públicas, conspirações, ataques, tiroteios, defesas contra ataques de animais. Por exemplo, se um personagem vê uma gangue atacando uma cidade, ele pode eliminá-los, recebendo uma recompensa. Os jogadores também podem participar de duelos, caçadas, jogos de azar, coleta de ervas e caça de animais por suas peles e carne.
Red Dead Redemption também usa um sistema de moralidade para acumular uma "fama" positiva ou negativa. Para acumular fama positiva, ele deve prender um bandido vivo ao invés de matá-lo, ou libertar um refém. A fama negativa pode surgir se o herói cometer um crime: roubo ou assassinato de um cidadão inocente. Isso também afeta o comportamento de outros personagens ao redor de Marston: se ele tiver fama negativa, os cidadãos se sentem desconfortáveis perto dele, e os xerifes prometem matá-lo em seu próximo encontro; se sua fama for positiva, os cidadãos e xerifes o cumprimentam. Quando o indicador aumenta, os caçadores de recompensas duvidam que possam matá-lo, enquanto as pessoas fogem. Marston pode renunciar à fama cobrindo-a com um bandana.
Nas batalhas, os personagens podem se esconder atrás de pedras e atirar de trás delas. Os tiroteios e as armas de fogo ocupam uma grande parte do jogo. Todos os tiroteios são feitos em terceira pessoa.
O jogo também possui uma modalidade multiplayer, onde até 16 jogadores podem jogar.