Red Dead Redemption es un western de aventuras, una especie de sucesor espiritual del juego Red Dead Revolver. La mayor parte del juego transcurre en 2011 durante el declive del Viejo Oeste. El héroe del juego, John Marston, un excriminal, que planea encontrar y eliminar a los antiguos miembros de su banda, pero su esposa e hijo son capturados por el gobierno, con el objetivo de convertir a Marston en un cazador de recompensas gubernamental. No tiene otra opción que traicionar a tres antiguos compañeros.
Los jugadores pueden interactuar con objetos del entorno y participar en combates con enemigos usando diversas armas. El principal medio de transporte en el juego son los caballos, cuya diferentes razas tienen diversas propiedades. Sin embargo, para poder utilizarlos, primero deben ser atrapados y domados.
Además, los jugadores pueden participar en diferentes eventos que encuentran mientras exploran el Oeste: ejecuciones públicas, conspiraciones, ataques, tiroteos y defensa de ataques de animales. Por ejemplo, si un personaje ve a una banda atacando un pueblo, puede dispararles, obteniendo así un bono. Los jugadores también pueden participar en duelos, cacerías de recompensas, juegos de azar, recolección de hierbas y caza de animales por sus pieles y carne.
Red Dead Redemption también utiliza un sistema de moralidad para acumular 'fama' positiva o negativa. Para acumular fama positiva, el jugador debe arrestar a un bandido vivo en lugar de matarlo, o liberar a un rehén. La fama negativa puede surgir si el héroe comete un crimen: robo o asesinato de un ciudadano inocente. Esto también se refleja en el comportamiento de otros personajes alrededor de Marston: si tiene fama negativa, los ciudadanos se sienten incómodos a su alrededor, y los sheriff prometen matarlo en su próximo encuentro; si su fama es positiva, los ciudadanos y los sheriff lo saludan. A medida que aumenta el indicador, los cazadores de recompensas dudan de su capacidad para matarlo, y la gente huye. Marston puede deshacerse de la fama cubriéndola con una bandana.
En batalla, los personajes pueden esconderse detrás de piedras y disparar desde allí. Los tiroteos y las armas de fuego ocupan una gran parte del juego. Todos los tiroteos se realizan desde una perspectiva en tercera persona.
El juego también tiene una opción multijugador, donde pueden jugar hasta 16 jugadores.