Red Dead Redemption – це пригодницький вестерн, своєрідний спадкоємець гри Red Dead Revolver. Більша частина гри відбувається у 2011 році на фоні занепаду Старого Заходу. Герой гри, Джон Марстон, колишній злочинець, який має намір знайти і знищити колишніх членів своєї банди, але його дружину і сина захоплено урядом з метою перетворити Марстона на урядового мисливця за головами. У нього немає іншого вибору, крім як видати трьох колишніх товаришів.
Гравець може взаємодіяти з об'єктами середовища та вступати в бій з ворогами, використовуючи різну зброю. Основний засіб пересування в грі — коні, різні породи яких мають різні властивості. Але щоб скористатися ними, їх спочатку потрібно впіймати і осідлати.
Крім того, гравці можуть брати участь у різних подіях, з якими вони стикаються під час дослідження Заходу: публічні страти, змови, напади, перестрілки, відбиття атак тварин. Наприклад, якщо персонаж бачить, що банда атакує місто, він може розстріляти їх, за що отримає бонус. Також гравці можуть вступати в дуелі, полювання за головами, азартні ігри, збір трав і полювання на тварин за шкури та м'ясо.
Red Dead Redemption також використовує систему моралі, щоб накопичити позитивну або негативну 'славу'. Щоб накопичити позитивну славу, він повинен заарештувати бандита живим, а не вбивати його, або звільнити заручника. Негативна слава може виникнути, якщо герой вчинить злочин: пограбування або вбивство невинного городянина. Це також відбивається на поведінці інших персонажів навколо Марстона: якщо він має негативну славу, громадяни почуваються некомфортно поруч з ним, а шерифи обіцяють вбити його при наступній зустрічі; якщо слава позитивна, то громадяни та шерифи вітають його. Коли показник збільшується, мисливці за головами сумніваються, чи зможуть вони вбити його, а люди втікають. Марстон може відмовитися від слави, закривши її банданою.
У бою персонажі можуть ховатися за камінням і стріляти з-за них. Перестрілки і вогнепальна зброя займають більшу частину гри. Усі перестрілки ведуться від третьої особи.
Гра також має мультиплеєрний варіант, в якому можуть грати до 16 гравців.