Red Dead Redemption è un'avventura western, un sequel spirituale del gioco Red Dead Revolver. La maggior parte del gioco si svolge nel 2011 durante il declino del Vecchio West. Il protagonista del gioco, John Marston, un ex criminale, è deciso a trovare e distruggere i membri della sua vecchia banda, ma sua moglie e suo figlio sono stati catturati dal governo, con l'intento di trasformare Marston in un cacciatore di teste governativo. Non ha altra scelta che tradire tre ex compagni.
Il giocatore può interagire con oggetti nell'ambiente e combattere i nemici usando diverse armi. Il principale mezzo di trasporto nel gioco è rappresentato dai cavalli, i cui diversi razze hanno proprietà diverse. Ma per usarli, devono prima essere catturati e domati.
Inoltre, i giocatori possono partecipare a vari eventi che incontrano durante l'esplorazione del West: esecuzioni pubbliche, complotti, attacchi, sparatorie, respingere attacchi di animali. Ad esempio, se il personaggio nota una banda che attacca una città, può sparare loro, guadagnando un bonus. Inoltre, i giocatori possono partecipare a duelli, caccia alle taglie, giochi d'azzardo, raccolta di erbe e caccia a animali per pellicce e carne.
Red Dead Redemption utilizza anche un sistema di moralità per accumulare “gloria” positiva o negativa. Per accumulare gloria positiva, deve arrestare un bandito vivo, invece di ucciderlo, o liberare un ostaggio. La gloria negativa può sorgere se il protagonista commette un crimine: rapina o omicidio di un innocente cittadino. Questo influisce anche sul comportamento degli altri personaggi attorno a Marston: se ha una gloria negativa, i cittadini si sentono a disagio intorno a lui e gli sceriffi promettono di ucciderlo al prossimo incontro; se la gloria è positiva, i cittadini e gli sceriffi lo salutano. Quando il punteggio aumenta, i cacciatori di teste wątpią, czy będą w stanie go zabić, a ludzie uciekają. Marston może porzucić chwałę, zakrywając ją chustą.
W walce postacie mogą chować się za kamieniami i strzelać z ich ukrycia. Strzelaniny i broń palna zajmują dużą część gry. Wszystkie strzelaniny prowadzone są z perspektywy trzeciej osoby.
Gra ma również tryb wieloosobowy, w którym może grać do 16 graczy.