Red Dead Redemption est un jeu d'aventure western, une sorte de successeur au jeu Red Dead Revolver. La majeure partie du jeu se déroule en 2011, durant le déclin de l'Ouest sauvage. Le héros du jeu, John Marston, ancien criminel, cherche à retrouver et à éliminer ses anciens complices, mais sa femme et son fils sont capturés par le gouvernement dans le but de transformer Marston en chasseur de primes pour le gouvernement. Il n'a d'autre choix que de trahir trois de ses anciens camarades.
Le joueur peut interagir avec des objets de l'environnement et combattre des ennemis avec différentes armes. Le principal moyen de transport dans le jeu est le cheval, dont les différentes races ont des propriétés distinctes. Mais pour en profiter, il faut d'abord les attraper et les dresser.
De plus, les joueurs peuvent participer à divers événements auxquels ils sont confrontés lors de l'exploration de l'Ouest : exécutions publiques, complots, attaques, fusillades, défenses contre des attaques animales. Par exemple, si un personnage voit un gang attaquer une ville, il peut les abattre, ce qui lui rapportera un bonus. Les joueurs peuvent également participer à des duels, à la chasse à la prime, à des jeux d'argent, à la collecte d'herbes et à la chasse d'animaux pour leur peau et leur viande.
Red Dead Redemption utilise également un système de moralité pour accumuler une "gloire" positive ou négative. Pour accumuler une gloire positive, il doit capturer un bandit vivant au lieu de le tuer, ou libérer un otage. Une gloire négative peut survenir si le héros commet un crime : vol ou meurtre d'un citoyen innocent. Cela influence également le comportement des autres personnages autour de Marston : s'il a une gloire négative, les citoyens se sentent mal à l'aise près de lui, et les shérifs promettent de le tuer à leur prochaine rencontre ; si sa gloire est positive, les citoyens et les shérifs l'accueillent. Lorsque l'indicateur augmente, les chasseurs de primes doutent de leur capacité à le tuer, tandis que les gens s'enfuient. Marston peut renoncer à sa gloire en la cachant sous un bandana.
Dans les batailles, les personnages peuvent se cacher derrière des rochers et tirer depuis ces caches. Les fusillades et les armes à feu occupent une grande partie du jeu. Tous les échanges de tirs sont à la troisième personne.
Le jeu propose également un mode multijoueur, où jusqu'à 16 joueurs peuvent se retrouver.