A Red Dead Redemption egy kalandos western, a Red Dead Revolver játék szellemi örököse. A játék nagy része 2011-ben játszódik, a Régi Nyugat hanyatlásának idején. A játék hőse, John Marston, egykori bűnöző, aki azzal a céllal keres és akar elpusztítani egykori bandatagokat, hogy a felesége és a fia fogságban van a kormány által, amely célja, hogy Marstont kormányzati fejvadásszá alakítsa. Nincs más választása, mint hogy feladja három egykori társát.
A játékos interakcióba léphet a környezeti objektumokkal és harcba bocsátkozhat az ellenségekkel különböző fegyverek segítségével. A játék fő közlekedési eszköze a ló, amelynek különböző fajtái különböző tulajdonságokkal rendelkeznek. De ahhoz, hogy használni tudja őket, először el kell őket kapni és meg kell lovagolnia.
Emellett a játékosok részt vehetnek különböző eseményekben, amelyekkel a Nyugat felfedezése során találkoznak: nyilvános kivégzések, összeesküvések, támadások, lövöldözések, állati támadások visszaszorítása. Például, ha a karakter látja, hogy egy banda egy várost támad, ő lelövi őket, amiért bónuszt kap. A játékosok párbajozhatnak, vadászhatnak fejvadászokra, játszhatnak szerencsejátékot, gyűjthetnek gyógynövényeket és vadászhatnak állatokra bőrért és húsért.
A Red Dead Redemption ennél is több: egy erkölcsifilozófiai rendszert alkalmaz, amely lehetővé teszi a pozitív vagy negatív "hírének" gyűjtését. A pozitív hírnév gyűjtéséhez élve kell elfognia egy banditát, nem megölve, vagy kiszabadítania ostate. Negatív hírnév akkor alakulhat ki, ha a hős bűncselekményt követ el: bankrablás vagy ártatlan városlakó megölése. Ez hatással van a körülötte levő egyéb karakterek viselkedésére: ha negatív hírneve van, a polgárok kényelmetlenül érzik magukat a közelében, és a seriffek azt ígérik, hogy megölik őt legközelebb; ha a hírnév pozitív, akkor a polgárok és a seriffek üdvözlik őt. Amikor arányai növekednek, a fejvadászok meginognak abban, hogy megölhetik őt, míg az emberek elszaladnak. Marston lemondhat a híréről, ha kendővel elfedi azt.
A csatában a karakterek kövek mögé bújhatnak, és onnan lőhetnek. A lövöldözések és a tűzfegyverek a játék nagy részét teszik ki. Minden lövöldözés harmadik személy nézetből történik.
A játék emellett egy többjátékos változata is van, amelyben akár 16 játékos is részt vehet.