Red Dead Redemption este un western aventuros, un fel successor al jocului Red Dead Revolver. Marea parte a jocului se desfășoară în 2011, în timpul declinului Vechiului Vest. Eroul jocului, John Marston, un fost criminal, care intenționează să își găsească și să dezvăluie foștii membri ai bandei sale, dar soția și fiul său sunt capturați de guvern, cu scopul de a-l transforma pe Marston într-un vânător de capete al guvernului. Nu are altă opțiune decât să îi denunțe pe cei trei foști tovarăși.
Jucătorul poate interacționa cu obiectele din mediu și poate lupta cu inamicii folosind diferite arme. Principala modalitate de transport în joc este calul, diferite rase având diferite trăsături. Dar pentru a le folosi, trebuie mai întâi să le prindă și să le călărească.
De asemenea, jucătorii pot participa la diverse evenimente cu care se confruntă în timpul explorării Vestului: execuții publice, conspirații, atacuri, împușcături, respingerea atacurilor animalelor. De exemplu, dacă personajul vede că o bandă atacă un oraș, el poate să îi împuște, pentru care va primi un bonus. De asemenea, jucătorii pot participa la dueluri, vânătoare de capete, jocuri de noroc, colectarea plantelor medicinale și vânătoare de animale pentru blană și carne.
Red Dead Redemption folosește, de asemenea, un sistem de moralitate pentru a acumula „reputație” pozitivă sau negativă. Pentru a acumula o reputație pozitivă, trebuie să aresteze un bandit viu, nu să-l omoare, sau să elibereze un ostatic. Reputația negativă poate apărea dacă eroul comite o infracțiune: oja sau uciderea unui oraș învăluit inofensiv. Acest lucru se reflectă și în comportamentul altor personaje din jurul lui Marston: dacă are o reputație negativă, cetățenii se simt inconfortabil în preajma lui și șerifii promit să-l ucidă la următoarea întâlnire; dacă reputația este pozitivă, cetățenii și șerifii îl salută. Pe măsură ce indicatorul crește, vânătorii de capete se îndoiesc dacă îl pot omorî, iar oamenii fug. Marston poate renunța la reputația sa acoperind-o cu o bentiță.
În bătălie, personajele pot să se ascundă după stânci și să tragă în spatele lor. Împușcăturile și armele de foc ocupă cea mai mare parte a jocului. Toate împușcăturile se desfășoară din perspectiva unei terțe persoane.
Jocul are de asemenea o variantă multiplayer, în care pot juca până la 16 jucători.