Red Dead Redemption – ett äventyrs-western, en sorts efterträdare till spelet Red Dead Revolver. Största delen av spelet äger rum år 2011, under nedgången av den gamla västern. Spelets hjälte, John Marston, en före detta brottsling, som är på väg att hitta och utplåna tidigare medlemmar av sitt gäng, men hans fru och son har blivit tillfångatagna av regeringen, i syfte att göra Marston till en regeringsbelöningjägare. Han har inget annat val än att ange tre tidigare kamrater.
Spelaren kan interagera med miljöobjekt och strida mot fiender med hjälp av olika vapen. Det huvudsakliga transportmedlet i spelet är hästar, olika raser har olika egenskaper. Men för att kunna använda dem måste de först fångas och tränas.
Dessutom kan spelare delta i olika händelser som de stöter på under utforskningen av västern: offentliga avrättningar, konspirationer, överfall, skottlossningar, försvar mot djurattacker. Till exempel, om karaktären ser att ett gäng attackerar en stad, kan han skjuta dem, vilket ger bonus. Spelare kan också delta i dueller, belöningjakt, spel och insamling av örter samt jaga djur för pälsar och kött.
Red Dead Redemption använder också ett moraliskt system för att samla positiv eller negativ "berömmelse". För att samla positiv berömmelse måste han arrestera en brottsling levande, snarare än att döda honom, eller befria en gisslan. Negativ berömmelse kan uppstå om hjälten begår ett brott: rån eller mord på en oskyldig medborgare. Detta påverkar också beteendet hos andra karaktärer omkring Marston: om han har negativ berömmelse, känner medborgarna sig obekväma i hans närhet och sheriffer lovar att döda honom vid nästa möte; om berömmelsen är positiv, hälsar medborgarna och sherifferna på honom. När poängen ökar tvekar belöningjägarna om de kan döda honom, medan människor springer bort. Marston kan avsäga sig berömmelse genom att täcka den med en bandana.
I strid kan karaktärerna gömma sig bakom stenar och skjuta från dem. Skottlossningar och skjutvapen utgör en stor del av spelet. All skottlossning sker i tredjeperson.
Spelet har också en flermodilversion där upp till 16 spelare kan delta.