Red Dead Redemption on seikkailu-lännen peli, joka on eräänlainen seuraaja pelille Red Dead Revolver. Suurin osa pelistä tapahtuu vuonna 2011, vanhan lännen alas menon aikana. Pelin päähenkilö, John Marston, entinen rikollinen, joka aikoo löytää ja tuhota entiset jenginsä jäsenet, mutta hänen vaimonsa ja poikansa on kaapattu hallituksen toimesta, tavoitteena muuttaa Marston hallituksen päänahkajahtajaksi. Hänellä ei ole muuta vaihtoehtoa kuin ilmiantaa kolme entistä kumppania.
Pelaaja voi vuorovaikuttaa ympäristön esineiden kanssa ja taistella vihollisia vastaan eri aseiden avulla. Peline pääasiallinen liikkuvainen väline on hevoset, joilla on erilaisia ominaisuuksia eri roduilla. Mutta jotta niitä voi käyttää, ne on ensin pyydystettävä ja koulutettava.
Lisäksi pelaajat voivat osallistua erilaisiin tapahtumiin, joita he kohtaavat lännen tutkimuksen aikana: julkiset teloitukset, salaliitot, hyökkäykset, tulitaistelut, eläinten hyökkäysten torjunta. Esimerkiksi, jos hahmo näkee jengin hyökkäävän kaupunkiin, hän voi ampua heidät, josta hän saa bonuksen. Pelaajat voivat myös osallistua kaksintaisteluihin, pääpalkinta- ja uhkapeliin, kasvien keräämiseen ja eläinten metsästykseen turkiksia ja lihaa varten.
Red Dead Redemption käyttää myös moraalista järjestelmää positiivisen tai negatiivisen “maineen” keräämiseksi. Positiivisen maineen keräämiseksi hänen on pidettävä rikollinen elävänä, eikä tappaa häntä, tai vapautettava panttivanki. Negatiivinen maine voi syntyä, jos sankari tekee rikoksen: ryöstö tai viattoman kaupunkilaisen murha. Tämä vaikuttaa myös muiden hahmojen käyttäytymiseen Marstonin ympärillä: jos hänellä on negatiivinen maine, kansalaiset tuntevat olonsa epämukavaksi hänen lähellään ja sheriffit lupaavat tappaa hänet seuraavassa kohtaamisessaan; jos maine on positiivinen, kansalaiset ja sheriffit tervehtivät häntä. Kun pisteet kasvavat, päänahkajahtajat epäröivät, pystyvätkö he tappamaan hänet, ja ihmiset pakenevat. Marston voi luopua maineesta peittämällä sen huivilla.
Taistelussa hahmot voivat piiloutua kivien taakse ja ampua niiden takaa. Ampumista ja tuliaseita on suuressa osassa peliä. Kaikki ampuminen tapahtuu kolmannesta persoonasta.
Peli sisältää myös moninpeliversion, jossa voi pelata jopa 16 pelaajaa.