Red Dead Redemption to przygodowy western, swego rodzaju duchowy następca gry Red Dead Revolver. Większość gry dzieje się w 2011 roku, podczas upadku Starego Zachodu. Bohater gry, John Marston, były przestępca, postanawia znaleźć i zniszczyć byłych członków swojej bandy, ale jego żona i syn zostali uwięzieni przez rząd w celu przekształcenia Marstona w rządowego łowcę głów. Nie ma innego wyjścia, jak wydać trzech byłych towarzyszy.
Gracz może wchodzić w interakcje z obiektami środowiska oraz walczyć z wrogami, używając różnych broni. Głównym środkiem transportu w grze są konie, których różne rasy mają różne właściwości. Ale aby je wykorzystać, najpierw muszą być złapane i oswojone.
Dodatkowo gracze mogą wziąć udział w różnych wydarzeniach, na które napotykają podczas eksploracji Zachodu: publiczne egzekucje, spiski, ataki, strzelaniny, odpieranie ataków zwierząt. Na przykład, jeśli postać widzi, że banda atakuje miasto, może ich zastrzelić, za co otrzyma bonus. Gracze mogą również brać udział w pojedynkach, polowaniach na głowy, grach hazardowych, zbieraniu ziół oraz polowaniu na zwierzęta dla futer i mięsa.
Red Dead Redemption wykorzystuje również system moralności, aby zdobywać pozytywną lub negatywną „sławę”. Aby zdobyć pozytywną sławę, musi aresztować bandytę żywego, a nie go zabić, lub uwolnić zakładnika. Negatywna sława może pojawić się, jeśli bohater popełni przestępstwo: rabunek lub zabójstwo niewinnego mieszkańca. To również odbija się w zachowaniu innych postaci wokół Marstona: jeśli ma negatywną sławę, obywatele czują się nieswojo w jego obecności, a szeryfowie obiecują go zabić przy następnej okazji; jeśli sława jest pozytywna, obywatele i szeryfowie witają go. Gdy wskaźnik rośnie, łowcy głów zaczynają wątpić, czy będą w stanie go zabić, a ludzie uciekają. Marston może zrezygnować ze sławy, zakrywając ją bandaną.
W walce postacie mogą chować się za kamieniami i strzelać zza nich. Strzelaniny i broń palna zajmują dużą część gry. Wszystkie strzelaniny prowadzone są z perspektywy trzeciej osoby.
Gra ma również tryb wieloosobowy, w którym może grać do 16 graczy.