Mass Effect 3 – bagian penutup trilogi Mass Effect dari BioWare dan Electronic Arts, dirilis pada Maret 2012.
Pemain akan kembali berperan sebagai Kapten Shepard yang harus menyelamatkan galaksi dari ancaman Reaper. Permainan dimulai di Bumi, di mana diadakan pengadilan untuk Shepard. Pada saat yang sama, Reaper tiba-tiba menyerang Bumi, dan sang Kapten berhasil meninggalkan planet tersebut, dan dari saat itu lah pertarungan barunya dimulai. Bersama dengan tim, Shepard harus menjelajahi seluruh galaksi dan menyatukan berbagai ras yang terpisah melawan Reaper.
Dari dunia yang akan dikunjungi Shepard, berikut adalah planet-planet yang patut dicatat: Bumi, Tuchanka (dunia asal Krogan), Sur'Kesh (tanah kelahiran Salarian), Thessia (planet Asari), Palaven (tanah kelahiran Turian) dan Rannoch (tanah kelahiran Quarian). Di antara sekutu lama, terdapat Garrus, Liara T'Soni, Tali dan Ashley/Kaidan yang mendapatkan gelar Spectre (tergantung siapa yang selamat di Virmire). Juga ada rekan baru dalam tim Shepard, salah satunya adalah prajurit bernama James Vega. Banyak karakter dari permainan sebelumnya muncul juga di bagian baru ini, tetapi tidak lagi sebagai rekan. Jalur percintaan dari bagian sebelumnya tidak terputus dalam trilogi ini, tetapi jika mau, pemain dapat memulai cerita romantis baru (termasuk yang homoseksual, yang telah memicu banyak perdebatan di kalangan pemain).
Para pengembang telah menyempurnakan sistem tempur permainan, membuatnya lebih mirip dengan shooter daripada Mass Effect 2. Tembakan dari semua jenis senjata kini memberikan kerusakan lebih besar, dengan recoil yang lebih terasa. Granat telah kembali – meskipun tidak seperti di bagian pertama, tetapi granat klasik yang meluncur dalam kurva. Kini juga tersedia penggunaan senapan mesin statis dan kostum tempur "Atlas". Senjata kini bisa ditingkatkan dengan menggunakan stasiun khusus (serupa yang terdapat dalam seri Knights of the Old Republic). Selain itu, para pengembang menambahkan senjata jarak dekat dan memperbaiki mekanisme penggunaan perlindungan, serta menambahkan kemampuan untuk menggunakan senjata apa saja terlepas dari kelas karakter.
Dalam bagian baru ini, musuh tidak hanya Reaper dan Geth, tetapi juga agen dari korporasi "Cerberus" yang berpindah pihak ke Reaper. Ada pula jenis musuh yang benar-benar baru – misalnya, "kanibal" yang dikumpulkan Reaper dari berbagai ras galaksi dan memulihkan kesehatan dengan memakan mayat. Kecerdasan buatan musuh juga telah ditingkatkan. Kemampuan untuk mentransfer penyimpanan dari bagian sebelumnya kembali dengan sepenuhnya, dan pilihan yang dilakukan pemain pada momen-momen kunci di permainan sebelumnya memengaruhi detail plot bagian ketiga. Penyimpanan tidak dapat dipindahkan hanya dalam satu kasus – jika Shepard mati di bagian kedua.
Pengembangan soundtrack untuk permainan ini dilakukan oleh Clint Mansell, yang telah menulis musik untuk film "The Fountain" dan "Requiem for a Dream". Versi permainan untuk Xbox 360 mendukung Kinect. Dengan teknologi ini, pemain bisa memberikan perintah suara kepada rekan-rekan dan memilih dialog dalam percakapan.