Half-Life è uno degli sparatutto in prima persona più popolari nella storia dei videogiochi. A differenza di altri giochi simili dell'epoca, in Half-Life non sono utilizzate sequenze narrative. In Half-Life non ci sono livelli nel senso tradizionale, invece il gioco è suddiviso in capitoli.
La maggior parte del gioco si svolge in una remota zona desertica del Messico, nel laboratorio di ricerca Black Mesa. Questo è un complesso immaginario che somiglia sia a un laboratorio nazionale di Los Alamos che all'Area 51. Il periodo di tempo: tra il 2000 e il 2009. Il protagonista del gioco è Gordon Freeman, laureato del Massachusetts Institute of Technology, che sopravvive a un esperimento estremamente sfortunato in Black Mesa. A causa delle azioni degli scienziati, il tessuto della realtà è stato compromesso e parassiti da un'altra dimensione sono penetrati nella nostra realtà.
Quando Freeman cerca di uscire da un edificio semi-distrutto, aiutando i feriti lungo il cammino, si ritrova intrappolato tra i parassiti e un'unità speciale convocata per ripulire il luogo dell'esperimento andato male, compresi tutti i parassiti, e per di più, i sopravvissuti. Durante il gioco, di tanto in tanto appare un misterioso uomo soprannominato "G-Man" che osserva il protagonista. Freeman, con l'aiuto di altri sopravvissuti, riesce a raggiungere il laboratorio segreto Lambda (contrassegnato dalla lettera greca "λ"), dove viene teletrasportato nel mondo di questi parassiti. Il suo compito è uccidere una creatura chiamata Nihilanth, che tiene aperto il varco verso il nostro mondo dall'altra parte della frattura.
Principalmente il giocatore avanza nel gioco da solo, ma a volte viene aiutato da bot di gioco, in particolare da agenti di sicurezza e scienziati che sono dalla sua parte. Contro il protagonista si oppone un'intera schiera di varie creature con nomi stravaganti: headcrab, headcrab zombie, bull squid e vortigaunts. Inoltre, il nostro eroe deve combattere anche contro gli esseri umani: soldati dell'unità d'élite e assassini neri.